# taz.de -- Klinische Therapie mit Genschere: Mutationen einfach wegschnippeln
       
       > In der EU ist jetzt die erste klinische Therapie mit einer Genschere
       > zugelassen. Welche Chancen ergeben sich daraus für Patienten mit
       > Erbkrankheiten?
       
   IMG Bild: Schön rot und bestückt mit Sauerstoff: Blutkörperchen
       
       Wenn Eizelle und Spermium fusionieren, ist der Bausatz für einen neuen
       Menschen komplett. Damit dabei nichts schief geht, braucht es eine
       detaillierte Bauanleitung. Diese ist als Erbinformation in Form von Genen
       auf der DNA gespeichert. Im Falle von Erbkrankheiten ist es aber so, dass
       Neugeborene mit einem Bauplan ins Leben starten, der gesundheitliche
       Schwierigkeiten mit sich bringt.
       
       Sichelzellanämie und Thalassämie sind die zwei häufigsten Erbkrankheiten
       der Menschheit. Beide Leiden zählen zu den sogenannten Hämoglobinopathien.
       Das bedeutet, dass Mutationen im Gen, das den Bauplan für das Eiweiß
       Hämoglobin enthält, die Ursache für die Erbkrankheit sind.
       
       Als roter Blutfarbstoff sorgt Hämoglobin im Inneren jedes roten
       Blutkörperchens dafür, dass Sauerstoff in der Lunge aufgenommen und im
       Gewebe wieder abgegeben werden kann. Bei Patient:innen mit
       Hämoglobin-Störungen bereitet genau dieser Sauerstofftransport durch die
       Blutbahn massive Probleme.
       
       Im Falle der Sichelzellerkrankung ist es etwa so, dass rote Blutkörperchen,
       die normalerweise wie ein Donut mit einer dünnen Membran in der Mitte
       aussehen, halbmondförmig sind. Diese Deformierung führt dazu, dass die
       roten Blutkörperchen weniger biegsam sind und dazu neigen, in kleinen
       Gefäßen zu verklumpen und Entzündungen auszulösen. Die Folge sind Infarkte
       in allen Organen, heftige Schmerzepisoden und Infektanfälligkeit. Ohne
       Behandlung lassen sich bereits ab dem ersten Lebensjahr Organschäden
       feststellen.
       
       In Ländern, in denen Sichelzellerkrankte schlecht oder gar nicht versorgt
       werden, sterben viele sehr früh – vor allem an Infektionen und schweren
       Sichelzellkrisen, bei denen es zu mehreren Gefäßverschlüssen gleichzeitig
       kommt.
       
       Patient:innen mit einer schweren Thalassämie können überhaupt kein
       Hämoglobin bilden und sind ihr Leben lang transfusionsbedürftig, was
       ebenfalls zu lebensbedrohlichen Organschäden führt. Beide Erkrankungen sind
       in Teilen des Mittelmeerraums sowie vom Nahen Osten bis nach Südostasien
       verbreitet. Die Sichelzellerkrankung tritt jedoch auch in Afrika und
       Nordeuropa auf.
       
       ## Bisher gab es nur eine Behandlungsmethode
       
       Hämoglobinopathien ließen sich bislang nur durch Stammzelltransplantationen
       heilen. Dabei werden körpereigene Blutstammzellen durch eine Chemotherapie
       entfernt und anschließend die gesunden Stammzellen eines geeigneten
       Spendenden transplantiert. Anfang Februar hat die EU-Kommission nun eine
       Gentherapie auf Basis der [1][Genschere Crispr/Cas] zugelassen.
       
       Im Rahmen der Zulassungsstudie ist die allererste Patientin am
       Universitätsklinikum Regensburg behandelt worden, einer der weltweit
       erfahrensten Einrichtungen für Hämoglobinopathien. Selim Corbacioglu,
       Leiter der Abteilung für Pädiatrische Hämatologie, Onkologie und
       Stammzelltransplantation, hat diese allererste Genscheren-Therapie 2019
       durchgeführt. Er berichtet, dass die heute 25-jährige Patientin seitdem
       gesund ist und keine Bluttransfusionen mehr benötigt.
       
       Das Verfahren funktioniert so: Nach der Entnahme patienteneigener
       Stammzellen werden diese im Labor unter Strom gesetzt und die Zellwände
       dadurch durchlässig. So gelangt die Genschere ins Zellinnere und schneidet
       die DNA an einer vorgegebenen Stelle. An dieser Schnittstelle können
       einzelne DNA-Bausteine eingefügt, entfernt oder modifiziert werden.
       
       Bei dem exa-cel-Verfahren wird eine Sequenz im Genom zerstört, die nach der
       Geburt die Produktion von sogenanntem fetalem Hämoglobin ausschaltet. Es
       bindet Sauerstoff so effizient, dass Ungeborene diesen buchstäblich aus der
       Plazenta heraussaugen. Nach der Geburt wird das fetale Hämoglobin nicht
       mehr benötigt und die Gensequenz dafür durch einen „DNA-Schalter“
       ausgeknipst.
       
       Corbacioglu sagt: „Mit der Genschere machen wir diesen Schalter kaputt.“
       Die Technologie heilt Sichelzell-Erkrankte also indirekt: Nach der
       Transplantation der veränderten Stammzellen wird zwar immer noch
       fehlerhaftes Hämoglobin, gleichzeitig aber auch gesundes, fetales
       Hämoglobin vom Körper hergestellt. Beide Varianten sorgen zusammen dafür,
       dass rote Blutkörperchen ihre normale Funktion zurückgewinnen und der
       Sauerstofftransport durch die Gefäße ohne Probleme gelingt.
       
       ## Noch weiß man nichts über die Langzeitfolgen
       
       „Das Tolle an der Gentherapie ist, dass wir damit allen Patienten mit einer
       Hämoglobinopathie, für die es keinen passenden Stammzellspender gibt, eine
       heilende Therapie anbieten können“, sagt der Hämatologe. Als Allheilmittel
       betrachtet er die Innovation aber nicht. Exa-cel sei eine hervorragende
       zusätzliche Therapieoption, werde aber voraussichtlich mehrere Millionen
       Euro pro Behandlung kosten, während für Stammzelltransplantationen nur ein
       Bruchteil davon anfällt – bei vergleichbarem Ergebnis.
       
       Außerdem sei die Datenlage noch dünn: „Wir führen seit 50 Jahren
       Stammzelltransplantationen durch und wissen genau, welche Nebenwirkungen
       und Spätfolgen es gibt. Bei der Gentherapie wissen wir hingegen nichts über
       das Risiko für spätere Krebserkrankungen, die Lebenszeit genetisch
       veränderter Zellen oder langfristige Konsequenzen des ‚neuen‘ Hämoglobins
       für Patienten.“ Trotz allem bleibt exa-cel ein wissenschaftlicher
       Durchbruch. Denn es handelt sich um den ersten klinischen Einsatz der
       Genschere überhaupt.
       
       Es gibt [2][verschiedene Ansätze für Gentherapien]. Welcher davon am besten
       wirkt, hänge vor allem vom therapeutischen Zielorgan ab, sagt Corbacioglu.
       Zellen können entweder dem Körper entnommen und dann genetisch verändert
       werden, wie bei der Sichelzellanämie, oder das Gentherapeutikum wird in
       einem inaktivierten Virus verpackt, der als Taxi zum erkrankten Organ
       dient.
       
       So ein Viren-Taxi gibt es etwa für Menschen mit Hämophilie, auch
       Bluterkrankheit genannt. Es steuert Leberzellen an und liefert das Gen für
       den fehlenden Gerinnungsfaktor ab, das dann zigfach an verschiedenen
       Stellen zufällig in die DNA eingebaut wird.
       
       Corbacioglu: „Bei Blutzellen ist der Vorteil, dass man sie dem Körper
       entnehmen kann. Bei Hämophilie ist das anders. Wir können nicht einfach die
       Leber rausholen und ihre Zellen behandeln.“ Ein weiterer Unterschied ist,
       dass bei der Variante mit dem Viren-Taxi das Genom mehr als 100.000 Mal
       auseinandergebrochen wird, um das ‚neue‘ Gen einzubauen. „Mit Crispr/Cas
       können wir aber sehr genau bestimmen, wo im Genom die gewünschte
       Veränderung stattfindet. Das ist ein großer Vorteil.“
       
       Außerdem sei es billiger, ohne Viren zu arbeiten, und die
       Crispr/Cas-Methode deshalb zukunftsträchtiger. Corbacioglu ist überzeugt,
       dass es innerhalb der nächsten 15 Jahre möglich sein wird, eine
       Crispr/Cas-basierte Therapie auch im Körper durchzuführen.
       
       3 Mar 2024
       
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